Les interrupteurs hormonaux : une autre modalité de programmation intrauterine de l’obésité ?

Il est généralement admis que l’obésité résulte d’une interaction entre plusieurs gènes et des facteurs environnementaux (1). L’héritabilité calculée de l’obésité infantile varie beaucoup selon l’approche (jumeaux ou population générale ; élevage dans la famille naturelle ou une famille adoptive), le seuil choisi pour l’IMC et l’âge considéré, avec des valeurs maximales très élevées, jusqu’à 95% . L’influence des gènes variants identifiés est individuellement faible (1% de la variance pour le polymorphisme mononucléotidique le plus impliqué, du gène FTO), même en association (5% de la variance au maximum) si bien que l’interaction des gènes avec l’environnement doive jouer un rôle déterminant (2).

Alors que l’hérédité mendelienne est également partagée selon que le caractère soit d’origine paternelle ou maternelle, des traits liés à l’adiposité connaissent un déséquilibre de transmission selon le parent d’origine, au profit de l’origine maternelle, et en liaison avec certaines régions chromosomiques seulement. Ce phénomène peut être du à une empreinte maternelle, une hérédité mitochondriale (les mitochondries étant d’origine maternelle et transmises à l’embryon par le placenta) ou à un effet intrautérin (3). Expérimentalement, une restriction protéique chez la ratte en gestation cause une hyperglycémie dans la progéniture de 1ère (F1)et, par effet transgénérationnel, de 2ème génération (F2) et si la restriction protéique causale a été prolongée pendant la lactation, d’une obésité précoce chez F2 (4). Il a été montré que ce type de restriction entraîne une déméthylation relative dans le foie de la région promotrice du gène du récepteur des glucocorticoïdes et du récepteur PPARα, tous deux impliqués dans le métabolisme intermédiaire (5). Il s’agit là d’un fait typiquement épigénétique, c’est-à-dire une modification de l’activité de transcription d’un gène, sans altération de sa séquence nucléotidique elle-même. Concernant les possibles mécanismes mitochondriaux, la sélection à travers 11 générations de rats habitués à l’inaction fait émerger, à côté d’un syndrome métabolique, la diminution de l’expression de protéines mitochondriales spécialisées dans le métabolisme énergétique (6).

Comme alternative, certains interrupteurs hormonaux auxquels le fœtus serait exposé en des fenêtres critiques de la période fœtale, ont été proposés la programmation de l’obésité en période postnatale, selon divers mécanismes (7). Les organotines, dont la terbutyltine (TBT), sont des composés organiques substitués, mono- à tétra-alkylés. La TBT est utilisée comme peinture contre la putréfaction des charpentes en bois des navires, comme pesticide et comme stabilisant des plastiques alimentaires. Elle fait l’objet d’une règlementation sévère (« produit rouge ») comme peinture de la coque des bateaux dans l’Union Européenne. Elle est surtout ingérée par l’intermédiaire des poissons et des fruits de mer et retrouvée à des concentrations de 3 à 100 nanomolaires dans les tissus humains et d’animaux sauvages. A des concentrations nanomolaires, elle agit comme agoniste du récepteur PPAR gamma, marqueur des adipocytes différenciés et hétérodimérisé avec le récepteur orphelin RXR ( 8 ) . Pour démontrer l’intervention de TBT non seulement dans le développement de l’adipocyte différencié mais dans la différenciation adipocytaire de ses précurseurs ont été utilisées des cultures de cellules souches multipotentes du stroma (MSCs) issues de tissu adipeux blanc de souris vierges de toute exposition chimique. L’exposition des MSCs à TBT, à des concentrations rencontrées éventuellement dans des tissus humains, en même temps qu’un « cocktail » adipocytogène, aboutit à une apparition du contenu lipidique et de l’ARN messager de marqueurs d’adipocytes différenciés, dont celui de PPAR gamma et de la leptine, phénomène amplifié par l’addition d’un agoniste de PPAR gamma, la rosiglitazone, et quasiment annulé par celle d’un antagoniste de ce récepteur. De plus, l’exposition toxique du fœtus pendant la grossesse, en gavant la mère de TBT, favorise dans la progéniture devenue adulte une différenciation des MSCs de son tissu adipeux en précurseurs immédiats des ostéoblastes et des adipocytes, avec une prédominance de ces derniers, selon leur caractérisation par un marqueur spécifique, l’ARN messager de Fapb4. Fait important, une hypométhylation de certaines régions du promoteur de Fapb4 est notée et serait responsable selon les auteurs de la différenciation des cellules-souches au profit des adipocytes et aux dépens des ostéoblastes. L’utilisation d’un modèle d’exposition fœtale in vivo, avec l’observation de ses effets à l’âge adulte témoigne de la rémanence des conséquences de cette exposition foetale (9).

Reste à établir la validité épidémiologique de ces faits expérimentaux : au Japon les femmes d’âge moyen deviennent obèses, alors qu’elles résistent à l’occidentalisation de leurs habitudes alimentaires et continuent à manger beaucoup de poisson (10), nourriture réputée pourvoyeuse de ce toxique ( 8 ) . Certainement serait-il utile de comparer dans différentes populations l’incidence de l’obésité avec la concentration humorale ou tissulaire de TBT.

Références :

1. Bell CG, Walley AJ, Froguel P The genetics of human obesity. Nat Rev Genet 2005; 6: 221-234

2. Bouchard C.Childhood obesity: are genetic differences involved? Am J Clin Nutr 2009; 89: 1494S-1501S…

3. Gorlova OY, Lei L, Zhu D, Weng SF, Shete S, Zhang Y, Li WD, Price RA, Amos CI Imprinting detection by extending a regression-based QTL analysis method. Hum Genet 2007; 122: 159-174.

4. Pinheiro AR, Salvucci ID, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. Protein restriction during gestation and/or lactation causes adverse transgenerational effects on biometry and glucose metabolism in F1 and F2 progenies of rats. Clin Sci (Lond) 2008;114: 381-392.

5. Burdge GC, Slater-Jefferies J, Torrens C, Phillips ES, Hanson MA, Lillycrop KA. Dietary protein restriction of pregnant rats in the F0 generation induces altered methylation of hepatic gene promoters in the adult male offspring in the F1 ad F2 generations. Br J Nutr 207;97:435-439.

6. Wisloff U, Najjar SM, Elingson O, Haram PM, Al-Share SQ, et al. Cardiovascular risk factors emerge after artificial selection for low aerobic capacity. Science 2005. 307:418-420.

7. Heindel JJ. Endocrine disruptors and the obesity epidemic. Toxicol Sci 2003; 76: 247-249.

8. Grün F, Blumberg B. Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling. Endocrinology 2006; 147: s50-s57.

9. Kirchner S, Kieu T, Chow C, Casey S, Blumberg B. Prenatal exposure to environmental obesogen tributyltin predisposes multipotent stem cells to become adipocytes. Mol Endocrinol 2010; 24: 526-539.

10. Matsuda-Inoguchi N, Date C, Sakurai K et al. Limited acceptance of globalization in food habits among middle-aged women in Osaka, Japan. Int J Food Sci Nutr 2006; 57: 419-433.