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Syndrome d’interruption de tige pituitaire : données génétiques et cliniques

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Syndrome d’interruption de tige pituitaire : données génétiques et cliniques

Message par genius le Sam 6 Nov - 9:40

« Syndrome d’interruption de tige pituitaire : données génétiques et cliniques »

Rachel Reynaud

Le syndrome d’interruption de tige pituitaire constitue un des causes fréquentes de déficits hypophysaires congénitaux chez l’homme. Ce syndrome peut être associé à d’autres malformation hypophysaires (posthypophyse ectopique), cérébrale (dysgénésie du corps calleux, malformation de Chiari) ou extracérébrale (cardiaque, ophtalmologique) en faveur d’une origine génique. D’autres patients ne présentent qu’une interruption de la tige pituitaire sans autre malformation. L’apparition des déficits hypophysaires est en général progressive (1) mais parfois le déficit hypophysaire multiple (DHM) est présent dès la période néonatale (2). L’efficacité thérapeutique de l’hormone de croissance a été particulièrement dans ce syndrome (3, 4).

Les hypothèses physiopathologiques du SIT évoquant un traumatisme périnatal à l’origine d’une souffrance pituitaire sont remises en cause par la description de mutation de facteurs de transcription impliqués dans l’ontogenèse hypophysaire. Actuellement il est clairement établi, à partir de l’analyse de larges séries de patients DHM, que les mutations de PROP1 et de POU1F1 n’induisent jamais de SIT. Des anomalies d’expression de 4 facteurs de transcription ont été rapportées avec un SIT : LHX4, HESX1, SOX3, OTX2.

Les 1es mutations humaines d’ HESX1 ont ainsi été rapportées par Dattani et al dès 1998 chez des patients porteurs de dysplasie septo optiques par analogie avec le phénotype murin Hesx1-/- (5).Cependant l’homogénéité du phénotype des patients porteurs de mutations de HESX1 n’a pas été confirmée, aussi bien à partir d’études géniques systématiques de patients porteurs de DSO (moins de 1% de mutations rapportées) ou de patients atteints de DHM congénitaux (6). Les patients ont le plus souvent, un déficit antéhypophysaire complet mais quelques uns ont un déficit somatotrope isolé. Le phénotype radiologique est extrêmement hétérogène, avec ou sans anomalie des voies optiques, une hypophyse normo ou hypoplasique mais jamais hyperplasique, la posthypophyse pouvant être en place ou en position ectopique avec ou sans syndrome d’interruption de tige pituitaire. Certains patients peuvent avoir des malformations extra hypophysaires telles que des lipomes suprasellaires ou une malformation de Chiari. Enfin le mode de transmission est autosomique dominant ou récessif.

La 1e mutation intronique dominante de LHX4 a été trouvée dans une famille caractérisée par un phénotype plus complexe, associant un déficit antéhypophysaire triple (GH, TSH et ACTH), et des anomalies morphologiques à l’IRM hypophysaire et cérébrale (hypoplasie de la selle turcique et de l’hypophyse, post hypophyse ectopique, malformation de Chiari et anomalie de développement du toit du cervelet) (7). Trois autres équipes ont ensuite rapporté des variants géniques de LHX4 associés à des DHM selon un mode de transmission autosomique dominante, 2 équipes confirmant l’effet délétère de ces mutations par études fonctionnelles (8-10). Pour l’ensemble de ces patients, il apparaît une variabilité phénotypique au sein d’une même famille. L’hypoplasie de la selle turcique, la malformation de Chiari ou le syndrome d’interruption de tige ne sont pas obligatoires mais au moins une des ces 3 anomalies radiologiques est présente.

Deux équipes ont rapporté des anomalies géniques de SOX3 associées à un déficit hypophysaire congénital (11, 12). La 1e mutation de SOX3 rapportée est responsable d’une élongation de la queue polyA par duplication de séquence. Le phénotype des patients est extrêmement variable comprenant soit un retard mental lié à l’X avec déficit somatotrope (12) soit un panhypopituitarisme précoce et sévère avec malformations cérébrales associées (hypoplasie du corps calleux, infundibulum hypoplasique ou absent, post-hypophyse ectopique inconstants), selon un mode de transmission est liée à l’X (13).

Les 1e mutations d’OTX2 ont été initialement décrites chez des patients porteurs d’anomalies ophtalmologiques sans anomalie hypophysaire associée. Cependant dès 1991, des délétions de la région 14q21q22 (comprenant notamment OTX2) ont été rapportées chez des patients porteurs d’aplasie hypophysaire associée à des anophtalmies (14). Depuis 2008, 3 équipes ont rapportées des mutations hétérozygotes d’OTX2 dans des DHM associées à des anophtalmies (15, 16) mais également sans anomalie oculaire clinique ni radiologique (17). Le rôle d’OTX2 dans les DHM sans anomalies ophtalmologiques reste à définir.

Analyse d’une cohorte avec syndrome d’interruption de tige à partir du Réseau GenHypopit

Le réseau GenHypopit est un réseau national et international de recherche clinique concernant les déficits hypophysaires congénitaux développé à partir d’un premier projet hospitalier de recherche clinique (PHRC) en 1996. Une première synthèse des résultats obtenus a été publiée en 2006 à partir d’une grande cohorte comprenant 195 patients dont 106 ne présentaient aucune malformation extrahypophysaire. Nous avions alors proposé une stratégie de réalisation des études géniques selon les anomalies malformatives associées et le type de déficit hypophysaire présenté (18). Cette stratégie avait un double intérêt : aider le praticien dans sa démarche diagnostique et avoir une efficacité économiquement acceptable en dehors de protocole de recherche. Nous avions pu montrer que seulement pour 13% des patients, nous pouvions déterminer l’origine génique du déficit hypophysaire. Par contre en présence de cas familiaux l’origine génique a pu être retrouvée dans 45% des cas permettant d’insister sur la nécessité de poursuivre les investigations en présence des rares cas familiaux de DHM. Cependant cette première synthèse ne comprenait que 20 patients porteurs d’un SIT.

Nous avons complété ce travail par l’analyse récente d’une plus grande série de patients porteurs de SIT.

A partir d’une cohorte de 83 patients (68 patients issus de GenHypopit inclus de 1998 à 2007 et 15 suivis dans le service de Pédiatrie Multidisciplinaire de la Timone Enfants), nous avons recherché des facteurs pronostiques quant à la sévérité des déficits. Nous avons réalisé des analyses géniques des 4 facteurs de transcription HESX1, LHX4, OTX2 et SOX3 pour les 68 patients issus du réseau Genhypopit.

Au sein de notre cohorte le SIT est apparu rarement familial (4.8%) et à prédominance masculine (sex ratio : 2.3/1). Nous avons analysé le phénotype de ces patients en distinguant 2 groupes selon l’absence ou la présence de malformations extra hypophysaires associées. Leurs caractéristiques néonatales (notamment, le mode d’accouchement, la présence d’une souffrance fœtale) sont identiques pour la survenue d’événements néonataux. Dans les 2 groupes, l’âge au diagnostic est tardif malgré une fréquence importante de signes d’appel néonataux en faveur d’un hypopituitarisme (micropénis, ictère, hypoglycémie..).
La présence de malformations extra hypophysaires (28.9% des patients) est apparue être un facteur prédictif péjoratif en regard du nombre de déficit hypophysaire associé (p= 0,04). Ce résultat est concordant avec l’étude rapporté par Pinto et al (19) mais d’autres équipes ne confirment pas ce facteur pronostique (20).

Dans notre étude, la présence d’une posthypophyse le long de la tige hypophysaire est un facteur protecteur pour la sévérité des déficits (p= 0,02). Ces résultats sont concordants avec ceux rapportés dans la littérature, retrouvant la présence d’une posthypophyse au niveau de l’éminence médiane associée à de plus grands nombreux déficits hypophysaires (21).

Les analyses géniques n’ont permis de retrouver aucune mutation chez les patients non consanguins et/ou sans antécédents familiaux.
Deux mutations de LHX4 ont pu être identifiées dans 2 cas familiaux non apparentés sur les 4 cas familiaux non apparentés au sein de la cohorte. Ainsi la présence de SIT familiaux est rare (4.8%) mais une mutation de LHX4 est retrouvée dans 50% des cas. Les patients porteurs de mutation de LHX4 ont un phénotype hétérogène au sein d’une même famille aussi bien pour le type de déficits hypophysaires présentés que pour les données radiologiques (aspect de la selle turcique, de la taille de l’antéhypophyse ou des malformations cérébrales associées). La notion d’antécédents familiaux semble donc être plus importante que le phénotype associé au SIT pour réaliser l’analyse de LHX4.

Une nouvelle mutation de HESX1 a été retrouvée chez un garçon issu d’une union consanguine (la consanguinité étant présente dans 10.8% des cas analysés).

L’analyse génique des différents facteurs LHX4, HESX1, OTX2 et SOX 3 est donc décevante dans les cas sporadiques dans notre série de patients avec SIT mais elle est contributive dans des rares cas familiaux ou consanguins de SIT. D’autre part, les mutations des 2 facteurs de transcription LHX4 et HESX1 génèrent une variabilité phénotypique intrafamiliale et interindividuelle importante (avec ou sans SIT) rendant actuellement impossible la définition d’un phénotype précis motivant l’analyse de ces 2 facteurs. La proportion de patients porteurs de mutations de OTX2 ou de SOX3 reste à établir.

Perspectives

Les 4 facteurs de transcription impliqués dans les SIT interviennent précocement au cours de l’ontogenèse hypophysaire. Le mécanisme responsable du SIT peut donc être la conséquence d’un défaut de développement de la poche de Rathke ou de la formation de l’infundibulum et de la mise en place de la post hypophyse. Ainsi la recherche de nouveaux gènes candidats s’attachera à analyser de l’expression de différents facteurs impliqués dans cette initiation hypothalamo hypophysaire.

Conclusion

Le syndrome d’interruption de tige constitue une des causes les plus fréquente de déficit hypophysaire congénital. Le phénotype des patients est hétérogène et le risque de développer un déficit hypophysaire multiple sera d’autant plus élevé qu’il existe des malformations extra hypophysaires associées ou une posthypophyse en position infundibulaire. L’age au diagnostic est tardif au sein de notre cohorte alors que les patients ont présenté dès la période néonatale des signes évocateur d’hypopituitarisme. Il est indispensable de sensibiliser les néonatologues à ces signes d’appel pour permettre une prise en charge plus précoce. Les analyses génétiques ne semblent actuellement contributives que dans les rares cas familiaux ou consanguin de SIT mais avec une forte variabilité phénotypique intrafamiliale.

Remerciements

Nous tenons à remercier l’ensemble des médecins qui nous font confiance pour la réalisation d’analyses génétiques en présence de déficits hypophysaires multiples.

1. Rottembourg D, Linglart A, Adamsbaum C, Lahlou N, Teinturier C, Bougneres P, et al. Gonadotrophic status in adolescents with pituitary stalk interruption syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69(1):105-11.

2. El Chehadeh S, Bensignor C, de Monleon JV, Mejean N, Huet F. The pituitary stalk interruption syndrome: Endocrine features and benefits of growth hormone therapy. Ann Endocrinol (Paris) 2009.

3. Louvel M, Marcu M, Trivin C, Souberbielle JC, Brauner R. Diagnosis of growth hormone (GH) deficiency: comparison of pituitary stalk interruption syndrome and transient GH deficiency. BMC Pediatr 2009;9:29.

4. Tauber M, Chevrel J, Diene G, Moulin P, Jouret B, Oliver I, et al. Long-term evolution of endocrine disorders and effect of GH therapy in 35 patients with pituitary stalk interruption syndrome. Horm Res 2005;64(6):266-73.

5. Dattani MT, Martinez-Barbera JP, Thomas PQ, Brickman JM, Gupta R, Martensson IL, et al. Mutations in the homeobox gene HESX1/Hesx1 associated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nat Genet 1998;19(2):125-33.

6. McNay DE, Turton JP, Kelberman D, Woods KS, Brauner R, Papadimitriou A, et al. HESX1 mutations are an uncommon cause of septooptic dysplasia and hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(2):691-7.

7. Machinis K, Pantel J, Netchine I, Leger J, Camand OJ, Sobrier ML, et al. Syndromic short stature in patients with a germline mutation in the LIM homeobox LHX4. Am J Hum Genet 2001;69(5):961-8.

8. Castinetti F, Saveanu A, Reynaud R, Quentien MH, Buffin A, Brauner R, et al. A novel dysfunctional LHX4 mutation with high phenotypical variability in patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(7):2790-9.

9. Pfaeffle RW, Hunter CS, Savage JJ, Duran-Prado M, Mullen RD, Neeb ZP, et al. Three novel missense mutations within the LHX4 gene are associated with variable pituitary hormone deficiencies. J Clin Endocrinol Metab 2007.

10. Tajima T, Hattori T, Nakajima T, Okuhara K, Tsubaki J, Fujieda K. A novel missense mutation (P366T) of the LHX4 gene causes severe combined pituitary hormone deficiency with pituitary hypoplasia, ectopic posterior lobe and a poorly developed sella turcica. Endocr J 2007;54(4):637-41.

11. Woods KS, Cundall M, Turton J, Rizotti K, Mehta A, Palmer R, et al. Over- and underdosage of SOX3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarism. Am J Hum Genet 2005;76(5):833-49.

12. Laumonnier F, Ronce N, Hamel BC, Thomas P, Lespinasse J, Raynaud M, et al. Transcription factor SOX3 is involved in X-linked mental retardation with growth hormone deficiency. Am J Hum Genet 2002;71(6):1450-5.

13. Solomon NM, Ross SA, Morgan T, Belsky JL, Hol FA, Karnes PS, et al. Array comparative genomic hybridisation analysis of boys with X linked hypopituitarism identifies a 3.9 Mb duplicated critical region at Xq27 containing SOX3. J Med Genet 2004;41(9):669-78.

14. Bennett CP, Betts DR, Seller MJ. Deletion 14q (q22q23) associated with anophthalmia, absent pituitary, and other abnormalities. J Med Genet 1991;28(4):280-1.

15. Dateki S, Fukami M, Sato N, Muroya K, Adachi M, Ogata T. OTX2 mutation in a patient with anophthalmia, short stature, and partial growth hormone deficiency: functional studies using the IRBP, HESX1, and POU1F1 promoters. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(10):3697-702.

16. Tajima T, Ohtake A, Hoshino M, Amemiya S, Sasaki N, Ishizu K, et al. OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(1):314-9.

17. Diaczok D, Romero C, Zunich J, Marshall I, Radovick S. A novel dominant negative mutation of OTX2 associated with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):4351-9.

18. Reynaud R, Gueydan M, Saveanu A, Vallette-Kasic S, Enjalbert A, Brue T, et al. Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: experience in 195 patients. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(9):3329-36.

19. Pinto G, Netchine I, Sobrier ML, Brunelle F, Souberbielle JC, Brauner R. Pituitary stalk interruption syndrome: a clinical-biological-genetic assessment of its pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(10):3450-4.

20. Simon D, Hadjiathanasiou C, Garel C, Czernichow P, Leger J. Phenotypic variability in children with growth hormone deficiency associated with posterior pituitary ectopia. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64(4):416-22.

21. Chen S, Leger J, Garel C, Hassan M, Czernichow P. Growth hormone deficiency with ectopic neurohypophysis: anatomical variations and relationship between the visibility of the pituitary stalk asserted by magnetic resonance imaging and anterior pituitary function. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(7):2408-13.

Rachel Reynaud

// Posté le 16 mars 2010 //
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